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年轻人如何预防和及时发现癌症?



    肿瘤预防的概念

    肿瘤分子预防(Molecular Prevention of Cancer),是指在肿瘤细胞尚未突破基底膜产生浸润性之前,使用天然或者人工合成的制剂扰乱肿瘤产生的驱动基因、关键节点及与其相关的作用机制。这其中,化学预防(Chemoprevention)是肿瘤分子预防的一种,使用的是能够阻止DNA破坏的传统药物;而肿瘤分子预防,则除了包括化学预防以外,还包括更广泛的药物,比如疫苗、治疗性干预以防癌症产生(如治疗丙肝)等。目前,FDA批准的能够成功用于治疗癌前病变、降低癌症风险的药物,已经有十余种;除了这些药物,也还有其他治疗病毒、细菌等与癌症发生相关的微生物的药物制剂。

    我将介绍几种非常常见的肿瘤的药物预防。

    乳腺癌

    乳癌从病理及分子生物学分类上包括激素受体阳性(ER+)、HER2+型及三阴型乳癌(TNBC)。选择性ER调节剂(Selective ER modulators, SERMs),最著名的是他莫昔芬和雷洛昔芬,是第一批成功用于乳癌预防的药物,顾名思义,SERMs是最主要对于ER+乳癌预防效果明确。在患乳腺癌高危人群中,3期临床随机对照实验(RCT)证明,他莫昔芬能够降低高危女性30%-60%罹患浸润性乳癌的概率。但是仍然有很多女性因为顾忌副作用(如潮热、白内障概率增加、以及少见的深静脉血栓&肺栓塞、子宫内膜癌概率增加);另外一个SERMs类第二代的药物——雷洛昔芬(Raloxifene和他莫昔芬有着类似的效果,即降低45%-90%的减低罹患ER+乳癌的概率,副作用更少(但是仍有潮热、血管并发症),并且子宫内膜癌概率还没有增加。除了上面两个著名的药物,第三代的SERMs正在研发。一个名为PEARL的实验研究了lasofoxifene在绝经期女性中预防乳癌的效果:这个药物能够降低79%的浸润性乳癌的发生率,以及89%的ER+乳癌发生率。另外一个类似的实验针对的是Arzoxifene,能降低56%的概率。值得注意的是,这两个药物的适应症一直以来都是骨质疏松的治疗。

    一提到他莫昔芬,我们就会想到另外一类药物:芳香化酶抑制剂(AIs),因为在治疗ER+乳癌中,AIs和他莫昔芬有类似的疗效,那么AIs能不能和他莫昔芬一样用于防癌呢?第一个此类研究是NCIC-MAP3研究,对比绝经后高危患乳癌女性服用依西美坦5年和对照组相比能否降低患癌概率,结果:依西美坦能够降低65%患浸润性乳癌概率以及73%患ER+乳癌概率。另一个AI药物阿那曲唑疗效略差于依西美坦。但是目前为止,没有一个AI类药物被FDA批准用于临床乳癌预防。目前正在研究AIs能否降低DCIS(导管原位癌)患者继发浸润性乳癌或DCIS的概率,详情可以追踪NSABP B-35研究及IBIS-II研究的结果。

    除了ER+乳癌,另外的乳癌类型——HER2类乳癌和TNBC都进行了相关的预防研究。第一个Her2乳癌预防研究报道,Her2+导管原位癌的患者,在术前使用一次赫赛汀能否降低后续患癌风险;此外还有类似的用赫赛汀进行的预防性试验。这些研究的结果在未来几年会公布。在TNBC的预防研究中,被研究的药物有:COX-2抑制剂塞来昔布,类维A(retinoid),他汀类药物、二甲双胍等预防TNBC的作用,但是塞来昔布和类维A药物都因副反应较大未进一步研究,二甲双胍片目前正在进行3期临床研究(NCT01101438)。但是截止目前,并没有一个有效的药物能够预防TNBC

    宫颈癌

    自从宫颈膜片被用于宫颈癌的预防以来,宫颈癌的发病率、死亡率都在持续下降通道中。而宫颈癌疫苗的成功应用,则被认为是第一个能够预防肿瘤的疫苗。HPV-16/18/2是9个高危HPV亚型当中的3个,都有致癌性。在感染HPV前进行HPV疫苗输注,能够显著降低宫颈癌及宫颈癌前病变CIN、以及阴道阴唇癌。Future-II实验纳入了1200名16-26岁女性,研究多价HVP疫苗(HPV6/11/16/18) Gardasil(佳达修)在16-26岁女性中预防HPV16、18相关宫颈病变的作用,这个临床实验在早期就被终止了,因为疫苗在实验组中能够显著降低HPV相关的高级别CIN病变发病率;此外,如果在给疫苗前就感染了Gardasil靶向的四种病毒之一的女性,也能通过疫苗获得对其余病毒感染的免疫力。HPV疫苗的副作用包括:注射点不适、疲乏、头痛等,但没有死亡病例报道。所以FDA批准了Gardasil用于宫颈癌预防。此外,Gardasil也可以预防男性的生殖器HPV感染的癌前病变、生殖器疣等,但是,在大规模人群中应用性价比不高。2014年,FDA又批准了Gardasil的升级版——HPV9价疫苗Gardasil 9,在原有的4价基础上,加入了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52及HPV58)。在纳入12000个男孩和女孩的RCT研究中,Gardasil 9 能够预防97%的HPV感染相关疾病。

    食道癌

    食道癌最常见的两种病理亚型包括:食管鳞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)和食管腺癌(Esophageal Adenocarcinoma, EAC)。ESCC在发展中国家多见,EAC则在发达国家多见。食管癌的二级预防是指内镜下筛查、早期清除高危病变,暂且不表。这次我们只关注药物一级预防。

    食道鳞癌:食管鳞癌的食物微量元素补充的临床研究早在20多年前在我国的林县进行,这是一个食管鳞癌高发地区,给这个地区的30000余名入组人群添加不同的维生素矿物质组合,早年的随访并未见到让人惊喜的结果,但是在15年后的随访中,在一个含硒、β胡萝卜素、维生素E的组合的组合中,55岁以下的年轻人群,显著的降低了17%的食道鳞癌的死亡率,但是,在55岁以上的人群中,则增加了死亡率。这说明,补充微量元素矿物质有可能会降低患食管鳞癌的概率,但是由于人群的异质性大,目前并没有明确的结论和推荐。

    食道腺癌:关于食管腺癌预防的研究较少。目前仅有一个2B期的随机对照研究食管腺癌的预防,没有合适的动物模型是一个研究限制因素。Barrett化生食管是一个腺癌的高危因素,一个叫做AspECT的临床大型研究针对质子泵抑制剂(PPI)对于Barrett化生的预防作用,结果尚未公布。

    结肠癌

    在结肠癌的药物预防领域,备受关注的药物无疑是NSAIDs类药物了。在一些观察回顾研究和临床前研究中,都发现阿司匹林能够降低肠癌的风险。有两个大型研究:Women’s Health Study,是隔天服用100mg阿司匹林持续10年,而另外一个Physician’s Health Study则是隔天服用325mg阿司匹林持续5年。这两个研究在早期随访中并未见到成效,但是第一个临床实验在18年后随访时发现,能够显著降低健康女性患结直肠癌的风险(HR=0.80,P=0.021)。还有一些小型研究也相继证实了阿司匹林预防肠腺瘤(一些腺瘤是结直肠癌前病变)的作用。

    说到遗传性结直肠癌的阿司匹林预防,CAPP系列研究(CAPP-1、CAPP-2和CAPP-3)值得一提。CAPP-1是研究对象是家族性腺瘤样息肉综合征(FAP)的遗传性结直肠癌家族,而CAPP-2是研究Lynch综合征患者,都是每日服用600mg阿司匹林。CAPP-1研究发现,在持续17个月服用600mg阿司匹林能够降低23%的腺瘤发生,但是结果并不显著;而CAPP-2的结果告诉我们,那些持续服用2年阿司匹林的患者,持续随访近6年后发现,能够显著降低59%的结直肠癌发病率。CAPP-3研究对Lynch综合征人群的阿司匹林剂量进行了调整,结果尚未公布。

    目前看来,阿司匹林预防结直肠癌虽然在不同的实验人群、剂量中效果有差异,但是阿司匹林确实能够起到一定的预防作用,并且,虽然癌症发生的预防需要较长的时间才能看出来,而对于结直肠癌前病变——腺瘤的发生的预防,则是在1-3年后的内镜检查就能看出差异。

    除了阿司匹林,COX-2抑制剂Celecoxib(塞来昔布)和另外一种抗炎药物舒林酸(Sulindac也在一些RCT中被证实能够预防结直肠癌。塞来昔布应用于有结肠腺瘤病史的家族性腺瘤样息肉综合征(FAP)患者中,能够显著减少腺瘤量;但是在其他一些研究中,发现塞来昔布却能够2-3倍的提高心血管事件的发生率,所以目前塞来昔布并没有被批准用于结直肠癌的预防。舒林酸目前也仅是在一些小型研究中被证实预防效果,但是仍有争议。

    特别值得注意的是,长期服用NSAIDS类药物的副作用是不可忽视的,比如消化道出血、心血管毒性等。所以,2007年美国权威的预防任务中心并不推荐给普通人群(即非结直肠癌高危人群)使用NSAIDS类药物,该组织近期正筹划更新阿司匹林预防结直肠癌的推荐指南。

    皮肤癌

    皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和基底细胞癌(BCC

    皮肤鳞癌患者占皮肤癌总数的15-20%。它的癌前病变是光化性角化(actinic keratosis,AK,AK是最普遍的一种癌前病变,美国5.5%的女性和13.9%的男性都有这个病变,大约6-7成的皮肤鳞癌是从光化性角化发展而来的,这说明我们或许可以对光化性角化进行癌前预防。除了直接切除(电切割、冷冻切除等方法),目前FDA批准的用于皮肤表面涂抹治疗AK的药物有5个:5-氟尿嘧啶乳膏(5-fluorouracil cream),双氯酚酸胶(diclofenac gel),咪喹莫特乳膏(Imiquimod Cream),Ingenol mebutate gel和δ-aminolevulinic acid光动力治疗,目前并没有这几种药物头对头的比较。值得注意的是,这五种药物都没有在3期大型临床RCT研究中证明其能够降低非黑色素瘤发生率作为主要终点,但是由于AK与皮肤鳞癌和基底细胞癌之间的关系比较明确,所以AK发生率的减少仍是一个可接受的试验终点。也有很多研究关注类维A对光化性角化和非黑色素瘤类皮肤癌的预防效果,无论是外用还是口服型的类维A药物,其疗效均一般。

    也有研究提示,COX-2抑制剂除了能够降低消化道肿瘤的发生率,或许也能够降低皮肤基底细胞癌和皮肤鳞癌的发生率。但是FDA由于考虑到COX-2抑制剂Celecoxib的副作用比较明显,提醒这一药物基本不可能再用于皮肤癌预防的相关研究了,另外一个COX-2抑制剂双氯芬酸外用或许一定的预防效果。

    在基底细胞癌的预防领域,一种鸟氨酸脱羧酶抑制剂(ornithine decarboxylaseinhibitor)—DFMO能有降低曾经罹患非黑色素瘤皮肤癌患者患基底细胞癌的发生率,DFMO需要使用较长的时间4-5年。还有一个药物,是hedgehog信号通路抑制剂—vismodegib,它改写了治疗基底细胞癌的历史,因为PTCH1基因的功能缺失的人会患基底细胞痣综合征,产生上百个基底细胞癌病灶,而这个vismodegib药物能够降低14.5倍的患癌风险,因为基因关系明确,这个药物在基因缺陷的高危人群中的预防意义是值得期待的。
    黑色素瘤

    黑色素瘤是第三常见的皮肤恶性肿瘤,它的相关癌前病变(可能)是发育不良痣(dysplasticnevus),但仅有25%的黑色素瘤与痣相关。目前有很多研究都试图寻找能够降低恶性黑色素瘤的药物,但是由于恶性黑色素瘤的癌前病变和预防试验的合适终点很难确定,所以目前一些研究并不成功。比如,临床前研究发现降脂药(如他汀类或贝特类药物)能够降低患恶黑的风险,但是早期的临床研究则否定了洛伐他汀的预防作用;此外,阿司匹林和口服舒林酸的预防结果也不明确。



       



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